Tương tác thuốc Clopidogrel và các PPI( Omeprazole, Esomeprazole)

Chúng ta hãy cùng Quầy thuốc tìm hiểu tương tác thuốc nghiêm trọng giữa clopidogrel và các thuốc sử dụng trong điều trị loét dạ dày tá tràng là các PPI

Plavix^® (clopidogrel) là thuốc được kê rất phổ biến, là thuốc bán chạy thứ 2 trên thế giới năm 2010. Clopidogrel thường được chỉ định dùng lâu dài, với tác dụng ức chế tiểu cầu, phòng huyết khối ở bệnh nhân bị bệnh mạch bành, mạch máu ngoại vi, mạch máu não và để phòng nhồi máu cơ tim.

Thuốc dự phòng huyết khối tĩnh mạch Plavix(Clopidogrel).

Clopidogrel là một tiền thuốc, được chuyển hóa qua con đường oxy hóa thành chất có hoạt tính, qua các CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4/5; trong đó vai trò lớn nhất là CYP2C19 và CYP3A4.

Cơ chế tương tác thuốc: nhóm PPI là cơ chất chuyển hóa của CYP2C19, do đó ức chế cạnh tranh với clopidorel,  có thể làm giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel, dẫn đến giảm hiệu quả lâm sàng của thuốc và tăng nguy cơ có các biến cố tim mạch.

So sánh tương tác thuốc giữa các chất trong nhóm PPI

Ảnh hưởng về tương tác thuốc của clopidogrel không giống nhau với các thuốc trong cùng một nhóm dược lý. Ví dụ: ảnh hưởng của clopidogrel với cerivastatin khác với các statin khác, ảnh hưởng của clopidogrel lên các thuốc ức chế bơm proton (omeprazole, esomeprazole khác với pantoprazole, rabeprazole)

- Nếu BN cần dùng liệu pháp kháng acid, cân nhắc dùng loại không có (như ranitidine/famotidine) hoặc có hoạt tính ức chế yếu CYP2C19.

- Nếu có thể tránh dùng đồng thời clopidogrel với các chất ức chế vừa và mạnh CYP2C19.

+ Tránh dùng đồng thời clopidogrel với omeprazole (kể các  uống cách nhau 12h vẫn gây ra tương tác thuốc) hoặc esomeprazole. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy dùng liều gấp đôi clopidogrel (tăng từ 75mg/ngày lên 150mg/ngày) có thể bù đắp lại lượng hao hụt do tương tác với esomeprazole.

+ Một nghiên cứu cho thấy tương tác giữa omeprazole và clopidogrel phụ thuộc liều: omeprazole không làm thay đổi hoạt tính ức chế tiểu cầu trong pha dùng liều tấn công ban đầu 600mg clopidogrel, chỉ đến khi pha dùng liều duy trì 75 mg ngày clopidogrel, tương tác mới xuất hiện.

- Nếu việc dùng PPI là cần thiết, thì cân nhắc dùng loại ít ảnh hưởng lên hoạt tính ức chế tiểu cầu của clopidogrel.

Thứ tự là:

+ omeprazole > esomeprazole > lansoprazole > dexlansoprazole (vivo)

+ omeprazole > pantoprazole (in vitro)

+ rabeprazole có khả năng ức chế CYP2C19 in vitro, nhưng thiếu dữ liệu nghiên cứu vivo so sánh với các PPI khác.

- Các nghiên cứu về tương tác thuốc giữa lansoprazole, pantoprazole và rabeprazole chủ yếu là nghiên cứu hồi cứu,  một số kết quả nghiên cứu không thống nhất. Việc dùng pantoprazole hoặc rabeprazole không ảnh hưởng dược động học và hoạt tính ức chế tiểu cầu của clopidogrel.

- Trái ngược với khyến cáo trên, một số tác giả lại khuyến cáo dùng tiếp tục PPI, bất kể mức độ ức chế CYP2C19 thế nào, ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ chảy máu tiêu hóa, đang dùng clopidogrel bởi vì không có bằng chứng lâm sàng cho thấy sự khác nhau về sự cố tim mạch liên quan đến tương tác này. Tuy nhiên, tương tác này không thể bỏ qua ở những người CYP2C19 chuyển hóa chậm. Ở những người này, việc dừng PPI là cần thiết.

Hiện tượng đa hình CYP2C19

Hiện tương đa hình gen CYP2C19 xuất hiện với tần suất khác nhau giữa các chủng tộc, cao nhất ở Nhật (15–22.5%), và Trung Quốc (13–20%). Gen CYP2C19 có 4 kiểu hình chính: siêu nhanh, nhanh, vừa và chậm.

+ Nhóm gen chuyển hóa siêu nhanh: 18% dân Thụy Điển, nhưng chỉ 4% dân Trung Quốc.

+ Hơn 50% dân số có gen chuyển hóa nhanh.

+ Nhóm gen chuyển hóa chậm chiếm 3-5% dân da trắng và 15-20% dân chân Á. Những bệnh nhân này đòi hỏi liều thấp hơn của các thuốc chuyển hóa bởi enzyme CYP2C19 như các thuốc ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole, pantoprazole) và clopidogrel.

Có dụng cụ giúp chẩn đoán kiểu hình gen CYP2C19 ra đời năm 2004, gọi là AmpliChip® CYP450, giúp phát hiện kiểu hình của gen CYP2D6 và CYP2C19.

Mức độ ảnh hưởng của tương tác clopidogrel và PPI còn phụ thuộc vào kiểu gen CYP2C19 của từng bệnh nhân. 

Kết luận: Clopidogrel là thuốc thường có tương tác thuốc trên lâm sàng nên cần chú ý phát hiện và quản lý tốt tương tác thuốc.

+ Tránh kê đơn omeprazole và esoprazole với clopidogrel.

+ Khả năng làm giảm tác dụng của clopidogrel do tương tác thuốc có thể tối thiểu hoá bằng cách dùng pantoprazole, dexlansoprazole, or rabeprazole, thay vì dùng omeprazole hay esoprazole.

+ Liều clopidogrel 150mg/ngày được khuyến cáo dùng để phòng nguy cơ huyết khối do đặt sten. Có thể tăng liều clopidogrel lên 150mg/ngày khi phối hợp clopidogrel với esomeprazole hoặc phải thay thế esomeprazole bằng ranitidine hoặc famotidine.

+ Có thể cân nhắc thay thế bằng liệu pháp kháng acid loại không có (như ranitidine/famotidine) hoặc có hoạt tính ức chế yếu CYP2C19. Tránh dùng cimetidine vì thuốc này có nguy cơ cao gây tương tác thuốc.

+ Mức độ ảnh hưởng của tương tác clopidogrel và PPI còn phụ thuộc vào kiểu gen CYP2C19 của từng bệnh nhân. Do đó, việc theo dõi bệnh nhân để cá thể hóa điều trị cho từng bệnh nhân là cần thiết.